Tổng thống John F. Kennedy là ông chủ Nhà Trắng thứ tư của Mỹ bị ám sát (sau Tổng thống Lincoln, Garfield và McKinley). Tuy nhiên, Tổng thống Kennedy lại là Tổng thống Mỹ đầu tiên bị ám sát kể từ khi Mật vụ Mỹ (Secret Service) được thành lập.
Vào ngày 22/11/1963, Tổng thống Kennedy và phu nhân Jacqueline Bouvier Kennedy đáp máy bay tại Love Field ở Dallas, bang Texas. Sau đó khoảng 1 giờ đồng hồ, Tổng thống Kennedy ngồi trên chiếc limousine bị ám sát khi đoàn xe của ông đi ngang Dealey Plaza lúc 12h30.
Ngay sau khi xảy ra vụ ám sát, Tổng thống Kennedy bị trúng đạn nhanh chóng được đưa đến bệnh viện Parkland. Tuy nhiên, do vết thương quá nặng, Tổng thống Kennedy đã qua đời sau khi đến bệnh viện.
Hơn 1 giờ sau khi Tổng thống Kennedy bị ám sát và qua đời, Phó Tổng thống Mỹ Lyndon B. Johnson khi ấy đã tuyên thệ nhậm chức Tổng thống Mỹ. Ông Johnson trở thành người kế nhiệm ông Kennedy, ngay trong chiếc Không lực 1 đỗ ở Dallas.
Lee Harvey Oswald chính là hung thủ thực hiện vụ ám sát Tổng thống Kennedy. Y bị bắt 45 phút sau khi vụ ám sát xảy ra. Tuy nhiên, khi ấy, Oswald không phải vì lý do ám sát tổng thống, mà bởi hành vi bắn chết viên cảnh sát giao thông địa phương tên Tippit.
Sau khi bị bắt, Oswald một mực phủ nhận cáo buộc ám sát Tổng thống Kennedy và khăng khăng tuyên bố mình bị hãm hại.
Hai ngày sau vụ ám sát, nghi phạm Oswald bị Jack Ruby - chủ hộp đêm ở Dallas - bắn chết trên đường di chuyển từ sở cảnh sát đến nhà tù địa phương.
Mặc dù chính phủ Mỹ đã thực hiện cuộc điều tra đặc biệt và đưa đến kết luận Oswald là thủ phạm ám sát Tổng thống Kennedy.
Tuy nhiên, những điểm bí ẩn trong lời khai và cái chết của Oswald khiến dư luận Mỹ lúc đó có nhiều lời đồn đại về việc Oswald không phải là hung thủ thực sự hay có một âm mưu kinh hoàng đằng sau vụ ám sát Tổng thống thứ 35 của nước Mỹ.
Ngày nay, tầng 6 tại thư viện Texas School Book Depository ở Dallas (trong ảnh) - nơi Lee Harvey Oswald thực hiện vụ ám sát ông Kennedy - trở thành một bảo tàng về sự kiện gây chấn động nước Mỹ.
