Mengele chào đời năm 1911 ở Vương quốc Bayern (nay là bang Bayern ở cực nam nước Đức), trong một gia đình có ba người con. Cha của Mengele là chủ một cơ sở sản xuất nông cụ, nghiêm khắc nhưng ngay thẳng, tốt bụng. Song, mẹ của Mengele lại là nỗi khiếp sợ của mọi người làm công vì tính tình nóng nảy, hay đánh đập và chửi mắng người khác mỗi khi không vừa ý. Thái độ cục súc cùng những hành vi thô bạo của người mẹ dường như đã tác động lâu dài đến đứa con trai cả - Mengele, kẻ sau này được đặt biệt danh là "Thiên sứ của Tử thần".
Không chấp nhận kế nghiệp cha, vào năm 1930, Mengele quyết tâm thi đậu Đại học Munich và ghi danh vào Khoa Nhân chủng học và Y học. 5 năm sau, chàng trai trẻ nhận bằng tiến sĩ cùng chuyên ngành. Trước đó, vào năm 1934, Mengele đã gia nhập đảng Quốc xã của Adolf Hitler. Nhờ học thức cao, ngày 24/5/1943, Mengele được điều về làm bác sĩ quân y tại trại tập trung Auschwitz của Đức Quốc xã ở Ba Lan. Tuy nhiên, Mengele đã tận dụng cơ hội này để bắt tay nghiên cứu, giải mã những bí mật của kỹ thuật di truyền, đồng thời tìm cách tạo nên một siêu chủng tộc Đức.
Với vẻ ngoài điển trai cộng với gương mặt luôn nở nụ cười, các tù nhân trong trại tập trung Auschwitz thường cho rằng Mengele là người tốt trong lần đầu gặp mặt. Tuy nhiên, về sau, gã bác sĩ này mới lộ mặt là kẻ giết người máu lạnh. Là thành viên của nhóm bác sĩ đảm trách công việc “tuyển chọn” tù nhân trong Thế chiến thứ hai, Mengele nhận những người Do Thái được tin còn khả năng làm việc tại trại tập trung. Đối với những người bị coi là không còn sức để lao động, hắn đề xuất hành quyết họ ngay sau đó trong các phòng hơi ngạt.
Như nhiều "bác sĩ tử thần" khác dưới thời trùm phát xít Hitler, với tham vọng thăng tiến nhanh chóng thông qua các công trình nghiên cứu "mang tính đột phá", Mengele đã xúc tiến hàng loạt thí nghiệm quái dị trên các tù nhân Do Thái. Nhân danh "chữa trị" y tế, hắn trực tiếp tiêm hoặc ra lệnh cho những kẻ dưới quyền tiêm đủ thứ hóa chất, từ xăng dầu cho tới chất gây mê cực mạnh chloroform, vào người hàng ngàn tù nhân.
"Thiên sứ của Tử thần" tỏ ra đặc biệt hứng thú với các cặp song sinh. Hắn thường thực hiện thí nghiệm phẫu thuật trên cơ thể họ mà không dùng thuốc gây tê, chẳng hạn như cắt bỏ các bộ phận, tiêm thuốc nhuộm vào nhãn cầu để thử thay đổi màu mắt, ... Rùng rợn hơn, Mengele còn tiến hành khâu những đứa trẻ lại với nhau để tạo thành người dính đôi.
Nhiều báo cáo ghi nhận, khoảng 900 cặp song sinh đã trở thành đối tượng thí nghiệm của Mengele, khi hắn tìm cách loại bỏ các gene di truyền yếu kém ở người để cho ra đời một siêu chủng tộc Đức. Rốt cuộc chỉ có khoảng 50 cặp song sinh sống sót sau những đề án thí nghiệm kinh hoàng này. Sau khi chiến tranh kết thúc, một số nhà sử học thống kê, Mengele đã gây ra cái chết trực tiếp hoặc gián tiếp cho gần 1 triệu tù nhân Do Thái trong các trại tập trung. Khi phát xít Đức thảm bại, Mengele đã bỏ trốn thành công.
Ban đầu, hắn quay trở về Bayern làm việc cho một trại nuôi ngựa một thời gian trước khi đào tẩu sang Nam Mỹ. Mặc dù chính quyền Tây Đức đã ra lệnh bắt giữ “bác sĩ tử thần”, nhưng hắn chưa bao giờ sa lưới và bị xét xử vì các tội ác chống lại loài người. Năm 1959, Mengele trở thành công dân Paraguay, rồi chuyển sang Brazil sinh sống dưới vỏ bọc là Wolfgang Gerhard. Cuối cùng, hắn bị chết lúc 67 tuổi vì đuối nước, sau cơn đột quỵ tại một khu du lịch ở Brazil năm 1979.
