Khi chính thức được hạ thủy vào năm 1960, USS Enterprise là hàng không mẫu hạm chạy bằng năng lượng nguyên tử đầu tiên từng trình làng trên thế giới. Tàu sở hữu tới 8 lò phản ứng hạt nhân, nhiều hơn 6 lò so với mọi hàng không mẫu hạm chạy bằng năng lượng nguyên tử ra đời sau đó.
Vào lúc 8h19 ngày 14/1/1969, khi đang trên đường rời Trân Châu cảng ở Hawaii, siêu hàng không mẫu hạm đã gặp phải sự cố không ngờ. Một quả tên lửa MK-32 Zuni đặt trên một tiêm kích ném bom F-4 Phantom trở nên quá nóng do khí thải từ một chiến đấu cơ khác gần đó. USS Enterprise có chiều dài hơn 342 mét cùng thủy thủ đoàn lên tới 4.600 người.
Tên lửa đột ngột nổ tung, dẫn tới một chuỗi gần 18 phản ứng nổ liên hoàn, phá hủy sàn bay của USS Enterprise.
Theo kết quả điều tra sau này, vụ nổ đầu tiên đã làm thủng các thùng nhiên liệu của chiếc F-4J Phantom, làm bắn tung nhiên liệu máy bay JP-5 đang cháy lên các khoang thấp hơn của tàu. Ba phút sau, một quả bom gắn phía dưới chiến đấu cơ Phantom đang cháy rừng rực lửa nổ tung, tạo ra một lỗ thủng có diện tích gần 1m2 xuyên qua vỏ bọc thép của tàu.
Ngay phía trước bức tường lửa là một chiếc F-4 Phantom. Hai cánh máy bay đều mở ám chỉ phi hành đoàn đã thoát ra ngoài an toàn. Phía bên trái là chiếc oanh tạc cơ A-7 Corsair với mạn phải đã bị phá nát.
Hỏa hoạn lan rộng do nhiên liệu JP-5 cháy ở phía trên tràn xuống đã kéo theo nhiều vụ nổ. Khi một quả bom nặng gần 227kg và một giá đỡ 3 viên đạn đa năng Mk 82 phát nổ, chúng tạo ra một hố có kích thước 5,5m x 6,7m trên sàn bay của siêu hàng không mẫu hạm và phá vỡ một bồn chứa 6.000 gallon nhiên liệu của một máy bay chở dầu.
Lửa cháy rừng rực, bao trùm khắp boong tàu USS Enterprise suốt 4 tiếng đồng hồ cho tới khi các đội cứu hộ có thể khống chế được hỏa hoạn.
Các nhà điều tra phát hiện, nhiều hệ thống phòng cháy, chữa cháy trên tàu không hoạt động hoặc gặp trục trặc. Song, thủy thủ đoàn đã nỗ lực hết sức để cứu siêu mẫu hạm.
Các hình ảnh ghi tại hiện trường cho thấy nhiều xác máy bay bị cháy rụi, trong khi những mảnh vỡ bắn tung tóe khắp sàn bay bị hư hại.
Khi USS Enterprise được các tàu cứu hộ kéo vào Trân Châu cảng để sửa chữa, nhà chức trách mới đánh giá được tổn thất nặng nề do sự cố gây ra. Tổng cộng có 28 thủy thủ thiệt mạng, 314 thành viên thủy thủ đoàn khác bị thương và 15 trong tổng số 32 chiến đấu cơ cắm chốt trên hàng không mẫu hạm vào thời điểm đó bị phá hủy. Vụ tai nạn thảm khốc khiến Hải quân Mỹ thiệt hại tới 126 triệu USD.
Sự cố tàu sân bay USS Enterprise là một trong 3 vụ hỏa hoạn nghiêm trọng tấn công các tàu sân bay Mỹ trong thập niên 1960. Hai vụ hỏa hoạn khác xảy ra trước đó với hàng không mẫu hạm USS Forrestal vào năm 1967 và hàng không mẫu hạm USS Oriskany vào năm 1966, gây thiệt hại ước tính hàng chục triệu USD.
USS Enterprise đã chính thức được cho "nghỉ hưu" theo Đạo luật Nhiệm vụ quốc phòng của Mỹ vào ngày 1/12/2012, sau gần 52 năm hoạt động liên tục. Tàu là hàng không mẫu hạm chạy bằng năng lượng nguyên tử đầu tiên của Mỹ bị đưa ra khỏi biên chế.
