Cơ nghiệp của họ Nguyễn ở Đàng Trong tồn tại từ năm 1558-1945, chia làm 2 thời kỳ: Thời kỳ các chúa Nguyễn (1558-1785) và thời kỳ của vương triều Nguyễn (1802-1945). Vị chúa mở đầu cho cơ nghiệp của họ Nguyễn ở Đàng Trong là chúa Tiên (Nguyễn Hoàng).
Sau khi Nguyễn Kim qua đời, Nguyễn Hoàng sợ bị anh rể là Trịnh Kiểm hãm hại nên đã nhờ chị gái Nguyễn Thị Ngọc Bảo, vốn là thiếp của Trịnh Kiểm, xin cho ông vào trấn giữ Đàng Trong. Nhờ lời xin của chị, Nguyễn Hoàng vừa thoát khỏi nguy cơ bị hãm hại, đồng thời có cơ hội xây dựng cơ đồ riêng cho mình.
Được sự cho phép của Trịnh Kiểm, Nguyễn Hoàng cùng gia quyến tức tốc vào Nam. Năm 1558, ông cùng con em Thanh Nghệ tiến vào đất Thuận Hóa đóng ở xã Ái Tử (sau gọi là kho Cây Khế), thuộc huyện Đăng Xương, tỉnh Quảng Trị. Năm 1559, ông được vua Lê cho trấn thủ đất Thuận Hóa, Quảng Nam.
Ngay khi vào Thuận Hóa, Nguyễn Hoàng được nhân dân mang nước đến tặng. Theo lý giải của người chú Nguyễn Hoàng, đây là hành động chứng tỏ nhân dân Thuận Hóa rất yêu quý ông.
Nguyễn Hoàng sinh năm 1525, qua đời khi đã 88 tuổi, trị vì tới 55 năm. Ông là vị chúa sống thọ nhất trong số 9 đời chúa Nguyễn và cả lịch sử phong kiến Việt Nam.
Đó là lời nhận xét của sử gia Trần Trọng Kim trong cuốn Việt Nam sử lược. Ngoài ra, Nguyễn Hoàng cũng được các sử gia khen ngợi vì tài trí hơn người của ông.
Sau khi Nguyễn Hoàng qua đời, thế tử Nguyễn Phúc Nguyên (Chúa Sãi) được chọn thay thế ông. Tiếp nối cha mình, Nguyễn Phúc Nguyên cũng là vị chúa giỏi, tiếp tục củng cố, xây dựng cơ đồ nhà Nguyễn, mở mang lãnh thổ.
Trạng Trình Nguyễn Bỉnh Khiêm đã khuyên Nguyễn Hoàng vào Nam xây dựng cơ nghiệp với câu nói đi vào sử sách “Hoành Sơn nhất đái vạn đại dung thân” - một dãy Hoành Sơn có thể dung thân muôn đời. Từ câu nói của quan Trạng, Nguyễn Hoàng càng cố chí vào Nam dựng nghiệp.
