Ban đầu, đây là ngôi nhà ba gian kiểu truyền thống của miền Tây Nam Bộ, rộng 258 m2 với nguyên vật liệu chính là gỗ quý cùng mái nhà hình thuyền, lợp ngói âm dương. Đến năm 1917, ông Huỳnh Cẩm Thuận cho trùng tu lại ngôi nhà bằng gạch đặc bao lấy khung gỗ bên trong. Do đó, ngôi nhà hình thành một tổng thể lối kiến trúc pha trộn hài hòa giữa Pháp, Việt, Hoa. Về sau, con trai út của ông là Huỳnh Thủy Lê nhận quyền thừa kế ngôi nhà.
Thoạt nhìn bên ngoài, nhà cổ mang lối kiến trúc La Mã Phục Hưng ở thế kỷ 17 với cổng vòm, hệ thống cột cùng các hoa văn và phù điêu hoa lá. Song bên trong lại mở ra không gian nhà 3 gian truyền thống của người Việt. Riêng lối bày trí của các bao lam sơn son thiếp vàng trong nhà lại gắn liền với các chủ đề trong mỹ thuật truyền thống Trung Hoa.
Ngoài giá trị cổ kính và lối kiến trúc Đông – Tây kết hợp, nhà cổ còn nổi tiếng bởi là “nhân chứng” cho cuộc tình không biên giới giữa nữ nhà văn Marguerite Duras và người tình đầu tiên của bà – ông Huỳnh Thủy Lê, chủ nhân ngôi nhà.
Trải qua gần 125 năm với nhiều thay đổi của thời gian, song từng chi tiết của căn nhà vẫn được bảo tồn gần như nguyên vẹn với phiên bản đầu tiên. 10 năm trở lại đây, nhà cổ Huỳnh Thủy Lê mở dịch vụ cho khách thăm quan và ở lại qua đêm với mong muốn mang lại những trải nghiệm “thật” nhất về những gì từng diễn ra ở nơi này.
