Cuối thập niên 1960, Quân đội Mỹ bắt đầu tìm kiếm một mẫu súng trường bắn tỉa mới hiệu quả và chính xác hơn khẩu M40 vốn bộc lộ nhiều nhược điểm khi tác chiến thực địa tại chiến trường Việt Nam. Đầu năm 1969 Quân đội Mỹ đã tìm được ứng cử viên thích hợp - súng trường bắn tỉa M21 được phát triển dựa trên khẩu M14 của Mỹ lúc đó.
Súng bắn tỉa M21 sở hữu thiết kế không có quá nhiều điểm khác biệt so với M14, ngoài việc nó được trang bị thêm một ống ngắm tiêu chuẩn Leatherwood 3-9 và bổ sung thêm một thanh rail điều chỉnh ống ngắm. Ngoài ra M21 còn được trang bị thêm nhiều loại đạn hơn M14 chuyên dành cho các nhiệm vụ bắn tỉa.
Do được thiết kế dựa trên M14 nên M21 cũng sử dụng đạn tiêu chuẩn 7.62×51mm của NATO. Dù lúc đó M14 cũng đang dần được thay thế bởi dòng súng trường tấn công M-16 sử dụng đạn tiêu chuẩn 5.56×45mm nhưng nguồn cung đạn 7.62mm dành cho M21 cũng không phải vấn đề gì quá lớn.
Nguyên mẫu XM21 được Quân đội Mỹ đưa vào thử nghiệm tại chiến trường Việt Nam vào giữa năm 1969. Nhưng do đã quen sử dụng M14 nên việc đưa vào trang bị M21 trên thực địa đối với binh sĩ Mỹ không có nhiều trở ngại.
Dù được đánh giá khá tốt, nhưng trên thực tế M21 không dành được mấy thành công trên thị trường vũ khí, và hầu như chỉ có Quân đội Mỹ và Philippines là sử dụng loại súng trường bắn tỉa này. M21 là mẫu súng trường bắn tỉa chính trong Quân đội Mỹ tới năm 1988 sau đó bị thay thế bởi một mẫu súng trường bắn tỉa khác tiên tiến hơn là M24.
Tuy nhiên sau đó trong Chiến tranh Iraq vào năm 2003 Quân đội Mỹ bắt đầu sử dụng M21 với số lượng hạn chế và mẫu súng trường bắn tỉa này cũng được cải tiến để phù hợp hơn trong chiến tranh hiện đại.
Trong Quân đội Mỹ, M21 cũng được phát triển thành nhiều biến thể khác nhau một trong số đó có thể kể tới là M25 được sử dụng chủ yếu trong các đơn vị đặc biệt thuộc Lục quân và Hải quân Mỹ.
Súng trường bắn tỉa M21 có trọng lượng tối đa 5,27kg kể cả đạn. Tuy nhiên trọng lượng này có thể thay đổi do nó sử dụng nhiều loại hộp tiếp đạn khác nhau tối đa là 20 viên và ít nhất là 5 viên, chiều dài của M21 gần như tương đương so với M14 là hơn 1.1m. Tầm bắn hiệu quả của M21 là 822m với tốc đầu đạn 853m/s .
Dù không còn được sử dụng rộng rãi, nhưng dựa trên thiết kế của M14 (tiền thân M21) các công ty chế tạo vũ khí của Mỹ tiếp tục cho ra mắt những dòng súng trường bắn tỉa thế hệ mới. Nổi bật nhất trong số đó có thể kể tới khẩu Mk 14 được các nước quân đội NATO sử dụng khá phổ biến tại chiến trường Iraq và Afghanistan.
